Guildo Horn begann 1991 im Alter von 28 Jahren in Trier seine Karriere als Schlagersänger. Von Oktober 1992 bis 1994 trat er fast jeden Sonntagabend mit ironisch gefärbten Schlagertexten im Kölner Musikclub Luxor auf. 1994 sang er zum ersten Mal in der ZDF-Hitparade, wo er den dritten Platz belegte. Er tourte durch Deutschland und trat auch auf dem Musikfestival Rock am Ring auf.
Erfolgreich war er mit seiner Gruppe Guildo Horn & die Orthopädischen Strümpfe. Mittels einer Public-Relations-Kampagne gelang es ihm, mit dem Titel Guildo hat euch lieb!, einer ironisch überzeichneten Interpretation deutscher Schlagerseligkeit, beim Eurovision Song Contest 1998 für Deutschland anzutreten. Geschrieben wurde der Song von Stefan Raab unter dem Pseudonym „Alf Igel“ - ein Verweis auf den Schlagerproduzenten Ralph Siegel, und Horn belegte den siebten Platz.
Bei Konzerten tritt er – stets außergewöhnlich kostümiert – mit dem Publikum in eine intensive Interaktion. Die Stilrichtung der „Strümpfe“-Konzerte lässt sich am ehesten als „Hard Rock“ mit deutschen Schlagertexten bezeichnen. Einige seiner Hits sind Coverversionen klassischer internationaler Hits überwiegend anderer Stilrichtungen. So wurde aus How Deep Is Your Love von den Bee Gees Ich mag Steffi Graf, aus I Love Rock’n’ Roll von Joan Jett Ich find Schlager toll. Krönung dieser Art von Songs war gewissermaßen Das schönste Lied kennt Guildo Horn nach Up Where We Belong von Joe Cocker und Jennifer Warnes.
Bei vielen Veranstaltungen – so zum Beispiel beim Sommerfest im Oberhausener Einkaufszentrum Centro, bei der Bierbörse Leverkusen-Opladen und beim Trierer Altstadtfest – tritt er regelmäßig auf und ist fester Bestandteil des Programms. In der Trierer Europahalle veranstaltet er seit 1994 alljährlich am 23. Dezember ein Weihnachtskonzert.