Né à Dizi près de Tshela dans le Mayombe (Bas-Congo), la date exacte de sa naissance est incertaine. N'ayant pas été baptisé à sa naissance, la date de cette dernière n'a pas été enregistrée. D'après le témoignage de condisciples de Kasa-Vubu, ainsi que de missionnaires de Scheut ayant eu Joseph Kasa-Vubu pour élève, son année de naissance se situerait en 1915, et non en 1913 comme le relèvent d'autres sources biographiques.
Étudiant au petit-séminaire de Mbata-Kiela, il est jugé trop indépendant pour devenir prêtre, il est alors invité à poursuivre la scolarité normale, s'orientant vers la philosophie. S'estimant insuffisamment payé pour son niveau d'instruction, il abandonne la carrière d'enseignant, et devient employé dans la société Agrifor pour ensuite devenir en 1942, aide-comptable au service des Finances du Gouvernement colonial.
À Léopoldville, plus tard capitale du Congo, il subit les influences parfois divergentes de divers groupes d'évolués congolais originaires de diverses provinces. Il se fera connaître en tant que dirigeant de l'organisation kongo ABAKO.
En 1958, il devient bourgmestre de Dendale (aujourd’hui commune de Kasa-Vubu)1. Lorsque le pays devient indépendant (30 juin 1960), il devient le premier président de la république du Congo.
Après avoir été évincé par le coup d'État politique de son Maréchal Joseph Mobutu en 1965, il fut astreint à résidence par ce dernier et mourut de manque de soins en 1969 dans sa résidence surveillée de Kisundi, situé à Boma, dans le Bas-Congo.

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